Геномската нестабилност е клучен фактор во развојот на ракот и вклучува широк опсег на генетски промени, како што се мутации, хромозомски аберации, засилување и бришење на генетскиот материјал. Оваа нестабилност им овозможува на клетките да стекнат карактеристики кои промовираат малигна трансформација, вклучувајќи зголемена пролиферација, избегнување на апоптоза (програмирана клеточна смрт), инвазија на околните ткива и метастази во други органи. Геномската нестабилност може да произлезе од различни егзогени и ендогени фактори. Егзогени фактори вклучуваат изложеност на хемикалии, како што се канцерогени соединенија во тутунот, кои предизвикуваат мутации во ДНК со формирање на адукти со ДНК. Исто така, Х-зраците и другите форми на јонизирачко зрачење можат директно да ја оштетат ДНК, предизвикувајќи прекини на двојната спирала на ДНК и хромозомски аберации. Вирусите, како што се хуманиот папилома вирус и вирусот Епштајн-Бар, исто така може да придонесат за геномска нестабилност со инкорпорирање на нивниот генетски материјал во ДНК на клетката домаќин, што може да доведе до дисрегулација на гените за раст и контрола на клеточниот циклус.
- Ендогени фактори кои придонесуваат за геномска нестабилност вклучуваат грешки во репликацијата на ДНК, што може да доведе до мутации доколку навреме не се коригираат со механизмите за поправка на ДНК. Покрај тоа, наследените мутации во гените одговорни за поправка на ДНК, како што се BRCA1 и BRCA2, значително го зголемуваат ризикот од рак. Овие мутации се мешаат во правилното функционирање на процесите на поправка, овозможувајќи генетско оштетување да се акумулира со текот на времето.
- Мутациите што се случуваат во критичните гени, како што се онкогените и гените за супресор на туморот, се особено важни за развојот на ракот. Онкогените се мутантни или прекумерно изразени форми на нормални гени (прото-онкогени) кои промовираат раст и поделба на клетките. Кога овие гени се активираат поради мутации, тие може да доведат до неконтролирано размножување на клетките. Од друга страна, гените за супресор на туморот, како што е генот p53, обично дејствуваат на ограничување на растот на клетките и спречување на формирање на рак. Мутациите кои ги оневозможуваат овие гени може да им овозможат на клетките да избегнат апоптоза и да продолжат да се размножуваат, иако се оштетени.
- Хромозомските аберации, како што се транслокациите, бришењата и засилувањата, исто така играат важна улога во геномската нестабилност и развојот на ракот. На пример, транслокацијата t(9;22), позната како хромозом Филаделфија, доведува до формирање на фузиониот онкоген BCR-ABL, кој е централен за патогенезата на хроничната миелоидна леукемија. Амплификациите на одредени хромозомски региони може да доведат до зголемена експресија на онкогени, додека бришењето на гените за супресор на туморот може да ја укине нивната заштитна функција.
- Геномската нестабилност, исто така, го олеснува процесот на хетерогеност на туморот, што значи дека различни клетки во ист тумор може да имаат различни генетски профили. Оваа хетерогеност ја комплицира терапијата, бидејќи различни клетки може различно да реагираат на лекови. На пример, некои клетки може да развијат отпорност на хемотерапија или насочена терапија, што доведува до релапс на болеста и прогресија на ракот.
Во контекст на терапевтските стратегии, механизмите за таргетирање кои предизвикуваат или одржуваат геномска нестабилност претставува важен пристап во третманот на ракот. Инхибиторите на PARP (Поли АДП-рибоза полимераза), кои имаат за цел поправка на ДНК, веќе се користат за лекување на некои видови на рак кај пациенти со BRCA генски мутации. Сепак, сложеноста и разновидноста на геномската нестабилност бараат тековно истражување.
